THE ROLE OF SIALIDASE NEU3 IN THE CARDIAC RESPONSE TO ISCHEMIA AND REPERFUSION INJURY
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2019
Citazione:
THE ROLE OF SIALIDASE NEU3 IN THE CARDIAC RESPONSE TO ISCHEMIA AND REPERFUSION INJURY / M.e. Canali ; supervisore: L. Anastasia ; tutor: M. Piccoli ; coordinatore: A. Prinetti. DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE PER LA SALUTE, 2019 Dec 05. 32. ciclo, Anno Accademico 2019. [10.13130/canali-maria-elena_phd2019-12-05].
Abstract:
THE ROLE OF SIALIDASE NEU3 IN THE CARDIAC RESPONSE TO ISCHEMIA AND REPERFUSION INJURY Maria Elena Canalia,b, Marco Piccolia, Andrea Ghiroldia, Federica Cirilloa, and Luigi Anastasiaa,b a Laboratorio delle cellule staminali e ingegneria tissutale, IRCCS Policlinico San Donato, piazza Malan 2, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italia; email: maria.canali@unimi.it b Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute, Università degli Studi di Milano, via Luigi Mangiagalli 31, 20133, Milano, Italia; L'infarto miocardico acuto (AMI) è una delle cause più comuni di morte in tutto il mondo. Le strategie di riperfusione sono le procedure salvavita più utilizzate per il trattamento dell'AMI, ma inducono anche l’insorgenza del cosiddetto danno da ischemia e riperfusione (IRI), con conseguente sviluppo di insufficienza cardiaca. Molti sforzi sono stati fatti per chiarire i meccanismi molecolari coinvolti nell'IRI e, in questo contesto, l'attivazione delle chinasi pro-sopravvivenza, nonché il fattore inducibile dell'ipossia (HIF-1α), sono stati riconosciuti come regolatori chiave della risposta cellulare all'IRI. Al riguardo, abbiamo recentemente identificato un nuovo meccanismo di attivazione dei HIF-1α mediato dalla sialidasi NEU3, che è stato in grado di aumentare la resistenza delle cellule muscolari allo stress ipossico. Pertanto, lo scopo di questo studio è stato quello di valutare se NEU3 potesse avere un ruolo anche nel contrastare il danno da ischemia e riperfusione. A tal fine, NEU3 è stato sovraespresso nei cardiomioblasti di ratto H9C2, i quali sono stati trasfettati con un plasmide contenete la sequenza di NEU3 per sovraesprimere l'enzima. Sorprendentemente, le cellule NEU3 overesprimenti hanno mostrato un tasso di proliferazione e sopravvivenza, così come un tasso di attivazione di HIF-1α e delle chinasi pro-sopravvivenza Akt ed Erk significativamente maggiore rispetto ai controlli a seguito dell'IRI. È interessante notare che il trattamento con gli inibitori di Akt ed Erk, nonché con gli inibitori di NEU3 (DANA e LR332) ha completamente annullato gli effetti benefici mediati dall'enzima, supportando il possibile coinvolgimento della sialidasi nel contrastare l'IRI attraverso l'attivazione delle chinasi pro-sopravvivenza. Inoltre, abbiamo studiato anche il possibile coinvolgimento di NEU3 nella regolazione del processo di fibrosi cardiaca, una risposta fisiologica alla lesione del tessuto cardiaco, caratterizzata dalla deposizione di proteine della matrice extracellulare da parte di miofibroblasti attivati. I nostri studi hanno dimostrato che la sovraespressione della sialidasi NEU3 è sufficiente per ridurre il transdifferenziamento dei fibroblasti a miofibroblasti attraverso la diminuzione del contenuto cellulare di GM3.
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Elenco autori:
M.E. Canali
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